Ätolien-Akarnanien liegt im Südwesten des griechischen Festlands und ist eine der größten der 51 Präfekturen. Die Hauptstadt ist Messolongi, die größte Stadt Agrinio. Bis 2004 verband die Rio-Antirio Brücke Ätolien-Akarnanien mit dem Peloponnes und wurde durch mehrere Fähren abgelöst.

Nach Westen hin wird sie durch das Ionische Meer abgegrenzt. Nach Norden bildet im westlichen Teil der Ambrakische Golf die Grenze, im östlichen Teil grenzt der Fluss Acheloos zur Präfektur Arta und zur Region Epirus ab. Im Nordosten grenzt Ätolien-Akarnanien an die Präfektur Karditsa, im Osten an die Präfektur Evritania. Die Südostgrenze bildet Fokida.

Ätolien-Akarnaniens Landschaften sind großteils gebirgig. Im Südwesten dominiert die Mündung des Acheloos mit einem Delta die Landschaft durch weite Ebenen mit Lagunen; die bekannteste ist die Lagune von Messolongi. Im Nordosten befindet sich das Panaitoliko Gebirge, im Westen das Akarnanika und im Nordosten das Valtos Massiv.

Das Klima reicht von heißen Sommern mit viel Feuchtigkeit bis zu milden Wintern den tiefer liegenden Gebieten. In den höher gelegen Gebieten bleibt es allerdings sogar im Sommer relativ kühl.