Die Region Thessalien ist seit den frühen Altsteinzeit besiedelt. Siedlungen aus der Jungsteinzeit sind in Sesklo und Dimini ausgegraben worden. Später (in der Bronzezeit) ist es der Geburtsort des ersten griechischen Volksstämme.

Herodot und Thukydides erwähnen die Invasion der thessalischen Stämme aus dem Kontinent und deren Niederlassung zwischen Othris, Iti und dem Golf von Malia. Thessalien wurde in historischer Zeit von starken Herren befehligt, wie den Alefaden und den Skopaden, die sich später zu den Thettalen vereinigten.

Nach dem Orakel von Delphi "aus der ganzen Welt ist Thessalien das beste Land". Gemäß der Medea war ihre Haltung zweideutig, obwohl sie sich am Feldzug von Alexander gegen die Perser mit der berühmten thessalischen Reiterei beteiligten. 197 v. Chr. wurden sie von den Römern erobert. In byzantinischer Zeit war Thessalien mit der Hauptstadt Larissa ein Teil des Großreiches. Im Jahre 1246 mit der Gründung des Reichs von Nicäa wurde die Region zum Despotat.

1423 gelangte es in türkische Hände. Viele Bewohner wurden gezwungen, Zuflucht in den Bergen des Pilion, Agrafa etc. zu suchen Im Jahre 1600 versuchte der Metropolit von Larissa Dennis einen Aufstand gegen die Türken, der jedoch fruchtlos blieb. Die Thessalier nahmen an der Revolution von 1821 teil, blieben jedoch bis 1881 außerhalb der Grenzen des unabhängigen griechischen Staates, wobei Elassona jedoch ausgeschlossen war. Im Jahr 1910 fand der große Bauernaufstand statt (Kileler). Wichtig war auch der Beitrag von Thessalien während der deutsch - italienische Besatzung und des Widerstandes.