Funde in den Idäon Andron zeigen, dass die Präfektur Rethymno seit der prähistorischen Epoche bewohnt wurde. Rethymno ist die Hauptstadt der gleichnamigen Präfektur und die drittgrößte Stadt Kretas. Sie liegt im Zentrum der Nordküste, hinter dem Hügel der Fortetsa. Die Besiedlung im Bereich der heutigen Stadt Rethymno erfolgte mindestens in der Nachpalast- oder Nachminoischen Periode, wie durch ein behauenes Steingrab aus dieser Epoche bewiesen wird, das in der Siedlung Mastambas im Süden der Stadt entdeckt wurde. In der selben Region entwickelte sich im 4. oder 3. Jhd die unabhängige und autonome Stadt mit eigener Münzprägung, das antike Rithymna (der Name stammt aus der vorhellenischen Zeit). Die Stadt verblühte bereits im 3. Jhd v. Chr. und war in den letzten Jahren der römischen Besetzung nurmehr einfache Kleinstadt, die auch in der 1. Byzantinischen Periode (395-824) und der 2. Byzantinischen Periode (961-1204) weiter existierte, ohne jedoch Bischofssitz zu werden.

Rethymno entwickelte sich während der Herrschaft durch Venedig (ab 1210) zu einer bemerkenswerten Gemeinde, als die Venezianer gemäß der Notwendigkeiten der Handelsschiffe den kleinen Hafen ausbauten. Rettimo, wie es von den Eroberern genannt wurde, wurde 1307 Sitz des Rettore, also des venezianischen Verwalters des Bezirkes, der Rethymno zur Hauptstadt hatte.

Der Angriff auf die Nordküste Kretas durch den türkischen Admiral und furchtbaren Piraten Khair ad-Din Barbarossa im Jahr 1538 zwang die Venezianer, die Stadt nach Plänen des bekannten Architekten Michele Sanmicheli zu befestigen, die jedoch bei der Ausführung aus Kostengründen vereinfacht wurden. 1571 erfolgte ein erneuter Angriff, Besetzung und Plünderung von Rethymno durch die türkischen Truppen des Uludsch-Ali. Diese Katastrophe bewies endgültig die Notwendigkeit einer standhaften Befestung, welche 1573 auf dem Hügel Paleokastro im Norden der Stadt begann. Auch diese Festung erwies sich als unzureichend, als die Osmanen die Stadt 1646 nach 22tägiger Belagerung einnahmen. Kreter und Venezianer verbarrikadierten sich in der neuen Festung Fortetsa, westlich des Hafens. Es folgte die Kapitulation, aber trotz aller Verhandlungen ließ Hussein Pasha einen großen Teil der Bevölkerung dahinmetzeln. Plünderungen und Gemetzel unter den Christen wurden 1821 und 1824 ausgeführt. 1897 wurde die Gemeinde von russichen Truppen belagert (im Rahmen des Schutzplanes der Großen Mächte), die bis 1909 in der Stadt verblieben. Rethymno vereinigte sich, wie der Rest von Kreta, 1913 mit Griechenland.

Während des 2. Weltkrieges erlitt die Stadt Rethymno große Schäden durch Bombenangriffe. Die Schlacht um kreta im Jahr 1941 und der Widerstand gegen die Nationalsozialisten, während dessen der deutsche Militärverwalter Kreipe entführt und ins Hauptquartier Mittlerer Osten in Ägypten verbracht wurde, zeigten erneut den Freiheitsdurst und die Heldenhaftigkeit des kretischen Volkes.

Nach dem Krieg gelang es Rethymno, die Stadt wieder aufzubauen und neu zu beleben. Seit den 70er Jahren des 20. Jhd stützt Rethymno seine ökonomische Entwicklung hauptsächlich auf den Tourismus, der dank der landschaftlichen Schönheit, der vielen Sehenswürdigkeiten und der herzlichen Gastfreundlichkeit der Bewohner, die sie weit über die Grenzen Griechenlands hinaus bekannt gemacht hat, noch heute weiterblüht.