Die Region Lasithi wurde bereits in der frühen Jungsteinzeit bewohnt. Zeichen der Bewohnung hat man gefunden in der Höhle Trapeza, dem Dorf Magassa bei Sitia und in einem Grab beim Hügel Kastellos in Tzermiado. Um 2700 v.Chr. Wandern neue Stämme aus Afrika und Asien ein. Danch beginn die erste minoische Phase, die bis 1700 v.Chr. währt. In dieser Zeit entstehen die Siedlungen Myrto bei Ierapetra, Mocholos, Zakros, Palekastro und Chamezi, während sich gleichzeitig Keramik- Metall- und Architekturhandwerk entwickeln.

Nach der Zerstörung von 1700 v.Chr. entstehen neue Siedlungen in Gournia, Psira, Makrys Gialos und zudem Hafenanlagen. Nach der zweiten Zerstörung 1450 v.Chr. siedeln sich Achaier auf der Insel an, während um 1100 v.Chr. Dorer hinzustoßen. Es entsteht eine neue Kultur, unter der die Städte Ambelos, Dragmos, Driros, Lato, Minoa, Olous, Praisos und Ierapytna ihre Blütezeit haben.

Während der hellenistischen Periode werden die Städte durch Bürgerkriege gestört. 66 v.Chr. folgt die Eroberung durch das römische Imperium und 395 n.Chr. zählt die Region als Teil von Byzanz. 824 erfolgt die Eroberung durch die Araber, von denen sie 961 durch Nikiforos Fokas befreit wird. 1204 - 1645 ist die Region von den Venezianern besetzt, die hier gute Befestigungen errichten. Während der ottomanischen Besetzung (1645-1897) gibt es hier viele Aufstände, wobei die Hochebene oftmals eine Hochburg des Widerstandes war. Die Vereinigung mit Griechenland erfolgt am 01.12.1913.